Низкомолекулярные гепарины препараты при беременности

При вынашивании плода к применению лекарственных средств в любой форме следует относиться очень осторожно. Гепарин при беременности довольно часто назначается будущим мамам в целях предупреждения тромбообразования и других проблем с сосудами.

Считается, что препарат не способен преодолеть плацентарный барьер и не имеет воздействия на плод, однако состояние женщины при прохождении курса лечения гепарином должно в обязательном порядке контролироваться лечащим врачом.

Некоторые данные о препарате

Основным действующим веществом лекарственного препарата является гепарин натрия, сочетаемый с другими компонентами.

Гепарин – кислый серосодержащий гликозаминогликан, который был открыт американским студентом Джей Маклином в начале прошлого столетия и впервые выделен из печени.

Препарат в форме мази, кроме основного компонента, содержит:

• бензиловый эфир никотиновой кислоты, расширяющий сосуды верхних слоев дермы и способствующий оптимальному усвоению препарата организмом;
• анестезин, оказывающий местный анестезирующий эффект.

Вводимый гепарин впитывается клетками, снимает воспаление и предупреждает образование тромбов.

Гепарин рекомендован в следующих случаях:

• тромбофлебит подкожных вен;
• флебит (воспаление стенки глубоких вен);
• лимфангит (воспаление лимфатических узлов);
• поверхностный перифлебит (воспаление подкожных вен);
• слоновость (нарушение лимфооттока, приводящее к постепенному прогрессирующему диффузному отеку частей тела);
• локализованный инфильтрат (уплотнение на кожных покровах);
• ушибы;
• травмы;
• поверхностный мастит;
• подкожные гематомы и прочее.

Не исключено применение Гепарина в качестве профилактической меры.

Варикоз

К основным причинам варикозного расширения вен в период ожидания ребенка следует отнести:

• увеличивающуюся массу тела беременной женщины и, как следствие, повышенное давление на сосуды и дальнейшее их ослабление;
• гормональные перестройки;
• прибавляющая в весе матка начинает давить на органы малого таза, в результате чего полые вены ног оказываются пережатыми.

Наиболее ярко болезнь дает о себе знать на последних стадиях беременности.

Патология проявляется сосудистыми звездочками или «червячками» фиолетового или синеватого цвета.

Чаще всего варикоз наблюдается на ногах, но не исключено его появление на руках, туловище, лице и внутренних органах.

Заболевание ни в коем случае нельзя оставлять незамеченным, т.к. оно чревато тромбофлебитом и тромбоэмболическими осложнениями.

Гепарин не является венотоником и не может улучшить состояние сосудов, но:

• способствует устранению возможных воспалительных процессов;
• рассасывает сгустки крови и предотвращает их образование;
• оказывает местный обезболивающий эффект;
• борется с отечностью и усталостью в нижних конечностях;
• приводит к улучшению микроциркуляции;
• оказывает стимулирующее воздействие на обменные процессы в тканях.

При лечении варикозного расширения вен совместно с другими методами используется мазь гепарин.

Дозировка и продолжительность лечения средством устанавливается лечащим врачом. Как правило, лекарственное средство наносится на пораженные участки кожи несколько раз в день на протяжении от 2-х до 4-х недель.

Нанесенную на кожу мазь необходимо втирать, пока она полностью не впитается.

При неэффективности лекарство подлежит замене по согласованию со специалистом.

Геморрой

Патологические изменения в кровеносных сосудах прямой кишки во время беременности возникают по таким причинам:

• запоры;
• чрезмерное давление на прямую кишку головкой будущего ребенка на последних сроках;
• переполнение кровью вен прямой кишки из-за притока крови к органам малого таза;
• гормональные изменения в организме.

Геморрой не только приносит чувство дискомфорта и болевые ощущения пациентке, но и может вызвать:

• кровотечения из анального отверстия, которые провоцируют возникновение анемии;
• воспалительные процессы;
• тромбоз;
• некротические изменения в геморроидальных узлах;
• усиление болевых ощущений и кровотечение из ануса в процессе родов.

При данной патологии применяются мази и гель на основе гепарина для избавления от внешних и внутренних геморроидальных узлов. Использование средства приводит к таким последствиям:

• устранение болевых ощущений и отеков;
• минимизация риска образования тромбов;
• устранение воспалений;
• нормализация кровообращения.

При наружной форме заболевания в острый период или для профилактики образования тромбов целесообразно применение гепариновой мази.

Мазь не рекомендуется в последнем триместре беременности из-за кроворазжижающего эффекта гепарина и риска возможного сильного маточного кровотечения в процессе родов, а также:

• угрозе выкидыша;
• любых повреждениях слизистой прямой кишки и кожных покровов вокруг анального отверстия.

При наружном геморрое к пораженному участку прикладываются и фиксируются марля или бинт, пропитанные мазью или гелем на основе гепарина. Длительность терапии определяет специалист и, как правило, она не превышает 14 дней.

При внутреннем геморрое обработка патологических изменений происходит и с помощью специального тампона, вводимого в прямую кишку ежедневно на 12 часов в течение 10-14 дней.

Заменить гепариновую мазь можно ректальными суппозиториями с содержанием гепарина.

Хорошим эффектом обладает препарат «Гемо-Про», который назначается во втором и третьем триместрах по 1 суппозиторию в утреннее и вечернее время.

Применение ректальных суппозиториев запрещено в следующих случаях:

• опухолевые процессы в прямой кишке;
• инфекционные патологии;
• кровотечения;
• нарушенная свертываемость крови;
• повышенная чувствительность к ингредиентам.

Отеки

Обычно избыточное скопление жидкости в определенных частях тела свидетельствует о нарушении кровообращения при пережатии сосудов увеличивающейся маткой, а также при неправильном питании. Но отеки могут возникать и при определенных патологических изменениях в организме, связанных с работой почек и других органов.

Для эффективного лечения отеков требуется выявить причину их появления, что может сделать исключительно специалист.

Наряду с другими методами лечения при отеках назначается гепарин в форме мази и геля, которые обладают противоэкссудативным воздействием и эффективны также при задержке жидкости в ткани.

Средство наносится на проблемные места и втирается в них. Мазь используется от 2-х до 3-х раз в день на протяжении одной-двух недель.

Следует учесть, что если возникновение отеков связано с механическим повреждением, препарат применяется через 24 часа после удара или ушиба во избежание возможного внутреннего кровотечения.

Профилактика растяжек

Благодаря гормональным изменениям в организме беременной женщины снижается выработка коллагена и эластина. Кожа теряет упругость и эластичность, что приводит к разрыву ее внутреннего слоя. Восстановление происходит за короткий промежуток времени, но влечет за собой появлений рубцов (фиолетовых или красных полосок).

После родов рубцы постепенно светлеют и становятся практически незаметными, но, как правило, полностью не исчезают.

Препарат значительно снижает видимость растяжек.

Гепарин в виде инъекций

Гепарин в виде инъекций беременным женщинам назначается при условии абсолютных показаний в виде значительных проблем со свертываемостью крови.

Современная медицина предусматривает применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилии, а также во избежание:

• образования тромбов в плаценте, что чревато выкидышем, сильным кровотечением, преэклампсией, чрезвычайно маленьким весом новорожденного;
• появления тромбов в сосудах нижних конечностей;
• эмболии легочной артерии.

Уколы гепарина очень болезненны и делаются ежедневно в область живота.

Расчет дозировки препарата производится врачом в зависимости от массы тела пациентки и тяжести патологии.

Мнение специалистов об уколах гепарина во время беременности кардинально отличаются друг от друга. Одни из них считают, что препарат достаточно эффективен, другие полностью отрицают его пользу.

Противопоказания и нежелательное воздействие

Гепарин в любых формах не применятся при индивидуальной непереносимости к его компонентам.

Гепарин для наружного использования не рекомендован в следующих случаях:

• при язвенно-некротических проявлениях;
• нарушенной цельности кожных покровов вследствие травм.

С осторожностью к гепарину нужно относиться в таких ситуациях:

• при снижении количества тромбоцитов;
• частых кровотечениях.

Инъекции гепарина имеют гораздо большее количество противопоказаний. Они не применяется в тех случаях, если:

• увеличена кровоточивость, что наблюдается вследствие некоторых заболеваний (васкулит, гемофилия и т. д.);
• обнаружено расслоение аорты и при внутричерепной аневризме;
• наблюдается антифосфолипидный синдром;
• пациент перенес черепно-мозговую травму.

Инъекции гепарина также не рекомендованы, когда:

• АГ не контролируется;
• пациент страдает циррозом печени, сопровождаемым нарушением состояния вен пищевода;
• ЖКТ поражен эрозивно-язвенными образованиями;
• была проведена операция, затрагивающая предстательную железу, глаза, желчный пузырь, печень и пр.

Гепариновая мазь или гель способны вызвать местное раздражение. Инъекционный ввод нередко влечет проявление гиперчувствительности, которая выражена гипермией кожи, лекарственной лихорадкой, ринитом, крапивницей, зудом, бронхоспазмами, анафилактическим шоком. Инъекции гепарина могут стать причиной головных болей и головокружения, признаков отравления желудка, тромбоцитопении и внутренних кровотечений. Возможны также местные проявления, выражаемые гематомами, болями и др.

Курс лечения должен сопровождаться периодическим взятием крови на анализ, определяющий ее свертываемость. Если процедуры длятся дольше недели, то анализы необходимо сдавать не реже одного раза в 3 дня.

Кроме того, использование гепарина способно вызвать недостаток кальция в организме, который пополняется с помощью биологически активных добавок.

Резкое прекращение лечения гепарином нежелательно. Дозировка лекарства должна снижаться постепенно.

Назначение гепарина должен осуществлять исключительно специалист. Только лечащий врач может определить целесообразность применения лекарственного средства в период беременности и выявить риск возможных осложнений.

Низкомолекулярные (фракционные) гепарины часто применяются при различных тромбозных заболеваниях. Они улучшают свертываемость крови и снижают риск появления тромбов, тем самым восстанавливают проходимость стенок сосудов.

Перед тем как начать применение средств этой группы, стоит выяснить, что это за препараты, какое влияние они оказывают на организм и при каких показаниях их нужно применять.

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – это класс дериватов гепаринов, которые имеют молекулярную массу 2 000-10 000 Дальтон. Эти препараты применяются для изменения свертываемости крови. Используются для лечения различных тромбозных патологий, при варикозном расширении вен и для терапии венозной тромбоэмболии.

Примерно в середине 70-х годов было выявлено, что при изменении физических и химических свойств гепарина получаются достаточно полезные фармакологические характеристики.

Поскольку 1/3 часть молекулы гепарина обуславливает его активность с антикоагулянтным течением. Примерно с середины 80-х годов стали создавать лекарственные препараты, которые содержат низкомолекулярные гепарины.

Фармакологические свойства

НМГ производят из обычного гепарина химической и ферментной деполимеризацией. Гепарины низкомолекулярного типа имеют гетерогенные свойства по своему молекулярному весу и обладают антикоагулянтной активностью.

В среднем молекулярный вес гепаринов низкомолекулярного типа составляет от 4000 до 5000 Дальтон, иногда она может варьироваться в диапазоне между 1 000 и 10 000 Дальтон.

Все гепарины низкомолекулярного типа обладают рядом фармакологических свойств:

• эти вещества не обладают выраженным влиянием на инактивацию тромбина, по причине небольших параметров молекулы, но несмотря на это они сохраняют способность инактивировать фактор Ха;
• НМГ в небольшой степени соединяются с белками плазмы, что в результате обуславливает их сильное воздействие антикоагулятивного типа;
• эти компоненты в незначительной степени соединяются с макрофагами и клетками эндотелия, что в результате обуславливает длительное время полувыведения и пролонгированное действие;
• препараты почти не взаимодействуют с тромбоцитами и PF4, эти свойства обуславливают их пониженную частоту тромбоцитопении.

Сферы применения

Низкомолекулярные гепарины широко применяются в медицине в сосудистой хирургии и флебологии . Препараты на основе этих компонентов используют для лечения различных тромбозных заболеваний вен и сосудов, тромбоэмболии, варикоза, а также при болезнях сердца, в частности при инфаркте миакарда.

На основе данного вещества было создано большое количество препаратов, которые помогают в борьбе с этими состояниями и заболеваниями.

Лекарственные средства с низкомолекулярными гепаринами применяются при следующих состояниях:

• во время профилактического лечения тромбоэмболии при ортопедических оперативных вмешательствах, а также при общих хирургических вмешательствах перед- и послеоперационный период;
• при профилактической терапии тромбоэмболии у людей, у которых имеется повышенный риск ее проявления, а также у пациентов, которые находятся в постельном режиме с терапевтическими патологиями в острой форме – при дыхательной недостаточности в острой форме, при инфекционных поражениях респираторного типа, при острой сердечной недостаточности;
• во время лечебной терапии стенокардии нестабильного характера, а также инфаркта миокарда без наличия патологического зубца Q на ЭКГ;
• во время лечебной терапии тромбоза глубоколежащих вен в острой форме;
• во время терапевтического лечения тромбоэмболии легочной артерии;
• во время лечебной терапии тромбоза в тяжелой форме;
• для профилактического лечения коагуляции и тромбообразования в системе с экстракорпоральным кровообращением при оказании гемодиализа и гемофильтрации.

ТОП-15 самых популярных препаратов группы

Лекарственные средства с содержанием низкомолекулярных гепаринов:

• Надропарин кальций;
• Эноксапарин натрий;
• Гемапаксан;
• Клексан;
• Фрагмин;
• Анфибра;
• Фраксипарин;
• Кливарин;
• Цертопарин;
• Эниксум;
• Ревипарин;
• Далтепарин;
• Бемипарин (Цибор);
• Фленокс;
• Новопарин.

Механизм действия

Все медикаменты с фракционными гепаринами обладают высокоэффективными антитромботическими и слабыми противосвертывающими свойствами. Имеют прямое воздействие. Предотвращают процессы гиперкоагуляции.

Лекарства на основе НМГ обладают следующими свойствами:

1. Оказывают пролонгированное антитромботическое воздействие, поэтому применяются при различных тромбоэмболических патологиях.
2. В незначительной степени вызывают ингибирование образования тромбина.
3. В небольшой степени могут оказывать воздействие на первичный гомеостаз, адгезию и агрегацию тромбоцитов, относятся к слабым антикоагулянтам. Эти свойства обуславливаются низким воздействием на антикоагулятивные тесты, а также низкими воздействиями геморрагического типа.
4. Оказывают противосвертывающее воздействие на кровь в связи с связыванием антитромбина плазмы и ингибированием фактора Xa. При использовании лекарственных средств на основе НМГ в небольших дозах, они практически не влияют на период кровотечения, длительность свертывания крови и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ).

При каких показаниях прием противопоказан

Лекарственные средства с гепаринами низкомолекулярного типа противопоказано использовать при следующих показаниях:

• во время возникновения повышенной аллергической реакции к активному элементу;
• при расстройствах в системе свертываемости крови, а также при гипокоагуляции, геморрагических диатезах (гемофилия, тромбоцитопения, пурпура, наличие повышенной проницаемости капилляров);
• во время геморрагического инсульта, энцефаломаляции, травматических повреждений связанных с ЦНС, кровотечений внутричерепного типа в острой форме, оперативных вмешательств на ЦНС, аневризмы мозга головы;
• при различных оперативных вмешательствах офтальмологического типа;
• при ретинопатии во время сахарного диабета;
• при наличии язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в острой форме;
• при возникновении кровотечений желудка и кишечника;
• во время легочных кровотечений, туберкулеза в активной форме;
• во время почечных болезней в тяжелой форме;
• тяжелые нарушения в работе почек;
• во время артериальной гипертонии неконтролируемого типа в тяжелой форме;
• при бактериальном эндокардите;
• любой низкомолекулярный гепарин не применяется при беременности в первом триместре.

С особой осторожностью средства данной группы применяются в следующих случаях:

• при повышенном риске возникновения кровотечений;
• при язвенном заболевании желудка;
• если имеются нарушения кровообращения в головном мозгу с ишемическим типом;
• если имеется недавнее травматическое повреждение или оперативное вмешательство на головном мозге;
• во время артериальной гипертонии с неконтролируемым течением;
• во время наличия тромбоза церебральных сосудов;
• при расстройствах функционирования печени, почек, поджелудочной железы;
• при инъекциях внутримышечного типа, эпидуральной, спинальной пункции;
• во время сахарного диабета;
• женщинам старше 60 лет;
• в течение 36 часов после родов;
• во время невралгических и офтальмологических оперативных вмешательствах.

Особенности применения средств

Все медикаменты с низкомолекулярными гепаринами не могут быть взаимозаменяемыми, их нужно применять только согласно рекомендациям в инструкции.

Нельзя во время лечебной терапии заменять одни медикамент с НМГ на другой. Все средства этого типа вводятся подкожным или внутривенным способом.

Применение этих средств внутримышечным способом запрещено. Дозировка препаратов определяется в индивидуальном порядке в зависимости от заболевания и от данных обследования. Лечение и схему применения должен назначать только врач.

Правила использования препаратов группы:

• лекарство вводится при помощи подкожного способа;
• во время введения необходимо приподнять складку между пупком и нижней частью живота;
• игла вводится вертикально;
• после введения складку следует подержать еще некоторое время;
• препарат можно вводить в верхнюю часть плеча или верхнюю область бедра;
• после того как препарат будет введен, место не нужно растирать.

Если возникнет необходимость, то следует провести анализ функционального типа анти-Ха. В этих случаях кровь берут для обследования через 3-4 часа после инъекционного введения, когда содержание анти-Ха в крови доходит до наивысшего уровня.

Нормальное содержание анти-Ха в составе плазмы крови должно быть в пределах 0.2 — 0.4 МЕ анти-Ха/мл. Наибольшее допустимое содержание 1 — 1.5 МЕ анти-Ха/мл.

Также стоит помнить, что все препараты данной группы отличаются по методу производству, молекулярной массе, активности.

Как ставить укол НМГ Клексан:

Обзор флеболога

Мнение профессионала о НМГ.

Все препараты на основе низкомолекулярных гепаринов применяются в основном для профилактики тромбоэмболических заболеваний и их осложнений.

Данные средства оказывает антитромботическое воздействие, что в результате приводит к разжижению крови и предотвращению образования тромбов в сосудах. Поэтому эти препараты не рекомендуется применять при наличии высокой вероятности возникновения кровотечений.

Применять их нужно только в соответствии с инструкцией в зависимости от заболевания. Делают уколы препаратов этого типа подкожно или внутривенно, но не внутримышечно.

Низкомолекулярные препараты помогают устранить различные серьезные тромбоэмболические патологии. Их применение обеспечивает предотвращение образования тромбов, варикозного расширения вен и других опасных нарушений вен и сосудов. Применять их следует строго по инструкции, после соответствующего обследования и консультации врача.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: беременность, осложнения, инфаркт, инсульт, инфекция, Далтепарин, Фрагмин

Особенно высокий риск тромбоэмболических осложнений при беременности характерен для женщин с тромбозами в анамнезе. По ретроспективным данным частота рецидивов ВТЭ в последующую беременность достигает 15% (19), что может свидетельствовать о важной роли генетических факторов в развитии тромбоэмболических осложнений.

Однако несмотря на столь тщательное изучение факторов риска ВТЭ причина развития этого осложнения остается не известной приблизительно в половине случаев (т.е. наблюдаются так называемые идиопатические тромбозы) (16). В последнее время все больше внимания уделяется изучению роли тромбофилических состояний в развитии как тромбоэмболических, так и акушерских осложнений. Под тромбофилией понимают наследственные или приобретенные (АФС) аномалии в системе гемостаза, предполагающие к развитию тромбозов.

Исследования последних лет свидетельствуют о четкой связи генетических тромбофилий и АФС с такими осложнениями беременности, как синдром потери плода, внутриутробная задержка роста плода (ЗВУРП), внутриутробная гибель плода, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты (ПОНРП), тяжелые формы гестоза (20, 21, 22). Если ранее роль тромбофилии в патогенезе осложнений беременности рассматривалась только с точки зрения процессов микротромбирования сосудов плацентарного ложа, то в настоящее время взгляды на патогенетическое влияние тромбофилии значительно расширились. Это связано с изучением роли системы гемостаза и нетромботических эффектов тромбофилии еще на этапах имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта.

При ряде тромболических состояний риск ВТЭ повышается более чем в 100 раз, особенно при наличии гомозиготных, мультигенных форм тромбофилии или комбинированных форм (генетические тромбофилии + АФС) (23). В различных исследованиях показана взаимосвязь между развитием ВТЭ во время беременности и наличием таких мутаций, как FV Leiden, мутация протромбина G20210A, мутация MTHFR C677C, дефектов антикоагулянтной системы (дефицит антитромбина III, протеинов С и S) (24-27).

Резистентность к активированному протеину С встречается в среднем у 3-7% среди европейской популяции и у 20-30% пациентов с тромбозами (28). Классическим примером резистентности к АРС является мутация FV Leiden, при которой фактор V и VIII становятся нечувствительными к инактивирующему влиянию протеина С, что приводит к избыточному формированию тромбина и торможению фибринолиза (рисунок 1). Резистентность к АPC также может иметь место и при других мутациях фактора V (FV Hong-Kong, FV Cambridge, HRII-гаплотип), а также при целом ряде приобретенных факторов, включая циркуляцию АФА и, что немаловажно, может сопровождать физиологическое течение беременности. В исследовании А. Gerhardt и соавт. (2000) у женщин с эпизодами ВТЭ во время беременности мутация FV Leiden выявлена почти в половине случаев (43,7%), в то время как в контрольной группе – только у 7,7% (29).

При сохранении прокоагулянтной активности фактора V повреждается его антикоагулянтная функция. Вследствие АРС-резистентности не происходит деградация факторов Va и VIIIa. Это приводит к увеличению образования тромбина и возникновению состояния гиперкоагуляции.

Связываясь с тромбомодулином на эндотелиальной поверхности, тромбин увеличивает синтез TAPI. TAPI ингибирует фибринолиз путем отщепления лизилового фрагмента от молекул фибрина, что предотвращает ее связывание с плазмином и t-PA.

Помимо генетических причин резистентности к АРС, существует и целый ряд приобретенных факторов.

Причины приобретенного дефицита протеина С и резистентности к АРС:

• антифосфолипидный синдром;
• ДВС-синдром;
• тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии;
• тяжелый гестоз;
• заболевания печени;
• послеоперационный период;
• инфекция, сепсис;
• злокачественные новообразования;
• острый респираторный ди­стресс-синдром; гемолитико-уремический синдром;
• тромботическая тромбоцитопеническая пурпура;
• прием оральных контрацептивов;
• уремия (нарушение активности протеина С при гемодиализе);
• нарушение синтеза протеина С;
• дефицит витамина К;
• терапия L-аспарагиназой, метотрексатом, 5-фторурацилом;
• терапия непрямыми антикоагулянтами.

Резистентность к активированному протеину С усугубляется при циркуляции антифосфолипидных антител. При наличии физиологической резистентности к протеину С, которая развивается во время беременности, может произойти декомпенсация системы гемостаза и развитие тромбоза.

Мутация протромбина G20210A ассоциируется с повышением уровня протромбина (активность фактора II достигает 130% и выше) и выявляется у 2-5% здорового населения. При этой мутации риск ВТЭ повышается в среднем в 3 раза (1). Мутация протромбина G20210A была выявлена у 16,9% беременных с ВТЭ по сравнению с 1,3% в контрольной группе (29).

До 40% пациентов с тромбозами имеют комбинированные формы тромбофилии: сочетание мутации FV Leiden с мутацией протромбина G20210A. При этом риск тромбозов повышается в 50-80 раз, т.е. риск ВТЭ становится сопоставимым с таковым при гомозиготной мутации FV Leiden (30).

Нарушения в системах протеина С и протеина S встречаются в среднем c частотой 0,14-0,5% в общей популяции и у 3,2% пациентов с тромбозами. Риск развития тромбоза во время беременности составляет от 3 до 10% для пациенток с дефицитом протеина С и до 6% для пациенток с дефицитом протеина S. В послеродовом периоде риск тромбозов повышается до 7-19% для пациенток с дефицитом протеина С и до 7-22% для пациенток с дефицитом протеина S (1, 31).

Имеющиеся на сегодня данные по риску развития тромбоэмболических осложнений во время беременности при наличии дефицита естественных антикоагулянтов представлены в таблице 1.

АФС является одним из наиболее важных факторов риска тромбоэмболических осложнений во время беременности. В настоящее время под АФС понимают симптомокомплекс, сочетающий клинические признаки и лабораторные данные, – наличие антифосфолипидных антител в сочетании с артериальными и/или венозными тромбозами и/или акушерскими осложнениями (34). Для установления диагноза АФС достаточно одного лабораторного и одного клинического критерия. Во время беременности тромбозы манифестируют у 30% пациенток с АФС (35). Риск рецидива ВТЭ при АФС значительно выше, чем в общей популяции и достигает 70% (36).

Современные критерии антифосфолипидного синдрома (34):

• венозный или артериальный тромбоз;
• акушерские осложнения – гибель морфологически нормального плода при сроке беременности > 10 недель, преждевременные роды ( 15 мкмоль/л) выявляется с частотой приблизительно 10% (31). Ряд исследователей не считают мутацию MTHFR C677T фактором повышенного риска ВТЭ как в общей популяции, так и во время беременности (26, 37, 38). В то же время другие исследователи придерживаются абсолютно противоположной точки зрения. Так, по данным последнего эпидемиологического исследования, проведенного в России, при наличии мутации MTHFR C677T риск развития ВТЭ увеличивается в 3 раза (39). Дальнейшее изучение роли гипергомоцистеинемии для развития ВТЭ во время беременности представляется весьма важным. Во-первых, женщины в экономически развитых западных странах с ранних сроков беременности получают фолиевую кислоту в качестве витаминной добавки, что способствует снижению уровня гомоцистеина. Гипергомоцистеинемия является единственной наследственной аномалией гемостаза, которая сравнительно компенсируется при применении такой простой терапии, как фолиевая кислота, витамины В₆, В₁₂. Для нашей страны характерна более высокая морбидность населения, отсутствие концепции здорового образа жизни и, соответственно, дефицит в пищевом рационе необходимых витаминов, антиоксидантов и, в первую очередь, непосредственно фолиевой кислоты. Данные наших ученых свидетельствуют о повышении риска не только гестозов и синдрома потери плода, но и острых сосудистых нарушений (ПОНРП, ВТЭ) при наличии мутации MTHFR C677T (22, 40). Актуальность этой проблемы связана еще и с тем, что мутация MTHFR является наиболее распространенной генетической аномалией гемостаза и выявляется в общей популяции в 10-20% случаев (31).

В настоящее время активно изучается роль генетических дефектов фибринолиза в повышении риска артериальных и венозных тромбозов. Доказана связь мутации t-PA I/D с увеличением риска венозных тромбозов в общей популяции (41, 42). Поскольку фактор XII вовлекается не только в контактную активацию коагуляционного каскада, но и в генерацию плазмина, его дефицит в большей степени связан с развитием не геморрагических тромботических осложнений (рисунок 2). В европейской популяции выраженный дефицит фактора XII выявляется у 1,5-3% населения и у 9-15% пациентов с ВТЭ (43). У носителей мутации 46ТТ риск ВТЭ возрастает в 3 раза (44).

PAI-1 обеспечивает до 60% общей ингибиторной активности в отношении активатора плазминогена в плазме крови и тем самым играет важную роль в регуляции фибринолиза. Наиболее частый полиморфизм 4-гуанодина (4G/5G) в промоторе PAI-1 ассоциируется с повышенной активностью PAI-1. Частота полиморфизма PAI-1 в общей популяции достигает 20%. При варианте 4G/4G уровень PAI-1 повышается на 25% (31). Обнаружена связь между повышенным уровнем PAI-1 и метаболическим синдромом, сахарным диабетом, гиперлипидемией. Это объясняет увеличение риска атеротромботических осложнений при наличии мутации PAI-1 (45).

Фактор XII является активатором свертывания крови по внутреннему пути, но еще и регулятором фибринолиза. Фактор XIIa способствует активации каллекреина, который в свою очередь поддерживает u-PA-зависимую активацию плазмина. ВМК – высокомолекулярный киноген; u-PA – активатор плазминогена урокиназного типа.

Большое значение имело открытие и изучение нетромботических эффектов тромбофилий, в частности, их влияния на процессы имплантации и инвазии трофобласта. Обнаружена взаимосвязь между гипофибринолизом и такими акушерскими осложнениями, как синдром потери плода, неудачи экстракорпорального оплодотворения, гестозы (46-48). В условиях гипофибринолиза (как в результате полиморфизма PAI-1, так и других причин) происходит десинхронизация локальных процессов фибринолиза и фибринообразования при имплантации. В такой ситуации протеаз, синтезируемых бластоцистой, становится относительно недостаточно, чтобы разрушить экстрацеллюлярный матрикс в эндометрии и внедриться на достаточную глубину. Недостаточная инвазия трофобласта в дальнейшем определяет феномен эндотелиальной дисфункции при гестозе.

Нами было обследовано 47 пациенток с тромбоэмболическими осложнениями во время беременности (средний возраст 28 ± 5,2 года). Группа I составила 47 пациенток с тромбозами: подгруппа 1 (n = 27) – пациентки с тромбозами в предыдущую беременность, подгруппа 2 (n = 20) – пациентки с тромбозами в настоящую беременность; группу II (контрольную) составили здоровые беременные (n = 40). Все женщины были обследованы на генетические тромбофилии (метод ПЦР) и антифосфолипидные антитела (АФА): волчаночный антикоагулянт (ВА) (тест с ядом гадюки Рассела), антикардиолипины (аКЛ), анти-бета2-гликопротеин I (метод ELISA). Базовая терапия при подготовке и на протяжении всей беременности у пациенток с тромбозами в анамнезе (подгруппа 1) включала низкомолекулярный гепарин (НМГ) под контролем D-димера (ELISA), антиоксиданты – омега 3, витамины группы В, фолиевую кислоту (до 4 мг/сут в случае гипергомоцистеинемии), а также аспирин (80-100 мг/сут) (во II триместре и примерно до 34 недель беременности) и натуральный прогестерон при АФС. У женщин с тромбоэмболическими осложнениями во время беременности антикоагулянтная терапия была начата после развития клинических симптомов.

У 26 (55%) пациенток тромбозы развились во время беременности (с 20 по 38 неделю), у 21 пациентки – в послеродовом периоде. У 7 из них тромбозы возникли после экстренного кесарева сечения. У 9 (19%) пациенток ВТЭ были рецидивирующими. У 26 (55%) выявлена ТЭЛА, у 20 пациенток (42,5%) – ТГВ, у одной пациентки в послеродовом периоде развился тромбоз яичниковой вены.

Обращает на себя внимание более высокая частота тромбозов в семейном анамнезе у пациенток с ВТЭ (в 38% случаев по сравнению с 8,5% в контрольной группе женщин с физиологической беременностью), что может указывать на наличие генетической предрасположенности к тромбозам у таких пациенток.

Важно отметить, что даже при тщательном анализе факторов риска дополнительные факторы развития тромбоза не были обнаружены у 36% пациенток.

Обнаружение крайне высокой частоты тяжелых акушерских осложнений в личном анамнезе у пациенток с ВТЭ (таблица 2) позволило еще до проведения исследований системы гемостаза сделать предположение о наличие тромбофилических состояний.

При анализе генетических форм тромбофилии и АФС у пациенток с ВТЭ получены следующие результаты (рисунок 3):

• в 100% случаев обнаружены генетические формы тромбофилии;
• у каждой пациентки выявлено по 4-6 форм тромбофилии (мультигенная тромбофилия обнаружена в 100%), включая одну или несколько гомозиготных форм (100%);
• в 85% случаев выявлены мультигенные дефекты фибринолиза;
• в 59% случаев обнаружены антифосфолипидные антитела;
• в контрольной группе достоверно реже выявлялись генетические тромбофилии (20%), циркуляция АФА (5%), мультигенные тромбофилии (15%), гомозиготные формы (5%), не было обнаружено наиболее тромбогенных мутаций (FV Leiden, мутации протромбина G20210A).

У пациенток с тромбозами в настоящую беременность после появления симптомов применялись терапевтические дозы НМГ под контролем D-димера до родов и после в течение минимум 6 недель. Летальный исход, связанный с массивной ТЭЛА, был зарегистрирован в 2 случаях (7,4%). Рождением живого плода у женщин из 1 подгруппы беременность закончилась в 89% случаев. Акушерские осложнения в этой подгруппе во время настоящей беременности составили 60% (тяжелые гестозы, антенатальная гибель плода, отслойка плаценты, СЗРП, ФНП). При сравнении подгруппы 2, в которой профилактика проводилась начиная с этапов планирования беременности, с подгруппой 1 рецидива ВТЭ не было ни в одном случае, акушерские осложнения наблюдались у 16% пациенток (легкие формы гестоза) (p