Препараты карбополом 940 и 980

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности представляет собой фармацевтическую композицию для лечения заболеваний вирусной этиологии и представляет собой мягкую лекарственную форму. Мягкая лекарственная форма (Гипорамина линимент 0,5%) на основе полимерных гидрофильных вспомогательных веществ – полиметакриловой кислоты (Карбопол), в сочетании с глицерином, твином и маслом касторовым обладает высокой биологической доступностью и стабильностью при хранении. Максимальный положительный эффект изобретения достигается за счет правильного сочетания компонентов лекарственной формы, последовательности их введения, учета фазы течения заболевания при выборе вспомогательных веществ. 3 з.п. ф-лы, 1 табл., 2 прим.

Изобретение относится к области медицины, а именно к созданию новой лекарственной формы противовирусного, противовоспалительного действия.

В настоящее время, на фармацевтическом рынке России для лечения вирусных поражений кожи применяются в основном синтетические препараты, которые вызывают не только привыкание к препарату, но и обладают побочным действием. Терапевтический эффект фитопрепаратов обусловлен действием не только основного вещества, но часто и всем комплексом биологически активных веществ, содержащихся в растении; алкалоидами, флавоноидами, сапонинами, витаминами, минеральными солями, микроэлементами, таннинами. Наряду с широким спектром действия они обладают хорошей переносимостью и отсутствием побочных эффектов, возможностью сочетания с различными химиотерапевтическими препаратами, отсутствием аллергических реакций (3). Все перечисленные преимущества фитопрепаратов делают возможным их использование для всех возрастных групп населения.

В качестве противовирусного активного вещества выбран препарат растительного происхождения – гипорамин, разработанный во Всероссийском научно-исследовательском институте лекарственных и ароматических растений (ГНУ ВИЛАР Рссельхозакадемии). Впервые гипорамин был выделен из листьев облепихи крушиновидной (Hippophae rhamnoides L.) семейства лоховых (Elaeagnaceae) и представляет собой полифенольный комплекс галлоэллаготаннинов, биологически активными компонентами которого являются гидролизуемые танины (не менее 60% в пересчете на казуаринин). Из веществ нетанниновой природы в состав препарата входит кевебрахит (около 15%), флавоноиды (не более 20%), неорганические соли макро- и микроэлементов.

Гипорамин обладает высокой противовирусной активностью в отношении различных штаммов вирусов A и B, аденовирусов, парамиксовирусов, вирусов простого герпеса, ряда болезнетворных микроорганизмов и обладает при этом интерферониндуцирующим свойством (4).

Гипорамин проявляет противовоспалительное, противовирусное действие и используется в медицинской практике в качестве лекарственного средства для лечения вирусных поражений кожи и слизистых оболочек.

На основе субстанции гипорамина была создана и выпускается отечественной фармацевтической промышленностью лекарственная форма для перорального применения – таблетки.

Для лечения вирусных поражений кожи необходимы аппликации на пораженные участки. В качестве лекарственных средств для наружного применения назначают гели, кремы, линименты в зависимости от стадии заболевания и клинической картины (7, 9).

В ВИЛАРе разработана Гипорамина мазь противовирусного действия на основе вазелина, которая при нанесении на кожу и слизистые оболочки, создает парниковый эффект, что замедляет репаративный процесс. Кроме того, согласно экспериментальным данным высвобождение действующих веществ из основ, в состав которых входят вазелин и ланолин, происходит медленно.

В связи с этим разработана новая лекарственная форма Гипорамина линимент, которая принципиально отличает его от лекарственных форм на основе вазелина. Аппликации линимента гипорамина способствуют не только регенерации тканей, но и уменьшают болевой синдром и дискомфорт, которым сопровождаются вирусные поражения кожи.

Задачей настоящего изобретения является создание новой фармацевтической композиции, обладающей противовирусным и противовоспалительным действием – линимента гипорамина, которая отвечает всем требованиям Госфармакопеи XI издания и требованиям на препарат гипорамин, обладает удовлетворительными органолептическими свойствами и имеет срок годности не менее 3 лет.

Это достигается созданием фармацевтической композиции, обладающей противовирусным и противовоспалительным действием, содержащей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество гипорамина и целевые добавки, включающие гелеобразователи, загустители, консерванты и растворители.

Целевыми добавками являются Карбопол марки 940 или Карбопол марки 980 (карбомеры), триэтаноламин, глицерин, твин-80 (полисорбат), масло касторовое или масло вазелиновое, кислота сорбиновая или нипагин и вода. Фармацевтическая композиция выполнена в виде линимента. Линимент гипорамина отвечает всем требованиям ГФ XI издания, обладает удовлетворительными органолептическими свойствами и имеет срок годности не менее 3 лет. Линимент гипорамина не обладает местнораздражающим и токсическим действием (8, 10).

На основании проведенных исследований предлагается следующий состав линимента гипорамина.

Таблица 1
Состав линимента гипорамина на основе Карбопола
Наименование компонента	Нормативный документ	Гипорамина линимент, г
Гипорамин	ФСП 42-0171-2953-02	0,5
Карбопол 940 или 980 (карбомер)	ТУ 2219-005-29053342-97	1,0-1,5
Триэтаноламин	ТУ 6-09-2448-86	до рН=5,5-6,0
		1,3-1,5
Глицерин	ФС 42-2202-84	9,0-10,0
Твин-80 (полисорбат)	ФС 42-2540-88	1,0-1,3
Масло касторовое или Масло вазелиновое	ГФ X с.490 ГФХс.491	9,0-10,0
Кислота сорбиновая	ТУ 6-22-5800146-358-92	0,2-0,3
или нипагин (консервант)	ФС 42-1460-89	0,1-0,2
Вода очищенная	ФС 42-2619-97	До 100,0

В качестве гелеобразователя подобран карбопол марки 940 или карбопол марки 980 (карбомеры), представляющие собой высокомолекулярные полимеры акриловой кислоты, сшитые аллиловыми эфирами пентаэритрита. Указанные карбомеры имеют одинаковую среднюю молекулярную массу и вязкость растворов, но отличаются технологией получения.

Линименты на основе карбомеров загущают при повышении pH введением щелочных компонентов – растворов щелочей, аммиака, аминов. В предлагаемом геле в качестве загустителя выбран триэтаноламин.

Гипорамин растворим в воде, а карбомеры (гелеобразователи) хорошо набухают в воде, поэтому в качестве дисперсионной среды линимента и в качестве растворителя использовали воду очищенную (1, 2).

Поскольку для Гипорамина линимента использована основа с большим содержанием воды очищенной, можно предположить ее микробную контаминацию, в связи с чем, необходимо введение консерванта, в качестве которого использована сорбиновая кислота или нипагин. Сорбиновая кислота применяется для консервирования мазей, гелей и линиментов, имеет широкий антимикробный спектр, безвредна в допустимых концентрациях, не обладает раздражающими и сенсибилизирующими свойствами, а также устойчива при длительном хранении. Нипагин представляет собой метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты. Малая токсичность нипагина позволяет использовать их для лекарственных препаратов внутривенного применения, галеновых препаратов, настоев и отваров, концентрированных растворов, суспензий, эмульсий, гормональных и противотуберкулезных средств, антибиотиков; их также вводят в состав желатиновых капсул.

Консервант является ингибитором роста тех микроорганизмов, которые попадают в лекарственные препараты в процессе их многократного использования. Сорбиновая кислота или нипагин позволяют снизить бактериальное обсеменение лекарственной формы и предельное число непатогенных микроорганизмов.

В качестве влагосберегающего компонента для линимента гипорамина предложен глицерин, который сохраняет влагу в лекарственных формах и предотвращает высыхание мазевых основ, предохраняет кожу от повреждения, а также обладает смягчающим эффектом.

В состав линимента гипорамина для более мягкого воздействия при лечении второй стадии вирусной инфекции, сопровождающейся образованием корочек, введена масляная фаза, представленная маслом касторовым (Oleum Ricini) или маслом вазелиновым (Oleum Vaselini), которые обладают хорошим ранозаживляющим действием и хорошо впитывается кожей.

Масло касторовое и масло вазелиновое применяется в фармацевтической технологии наружных лекарственных форм в силу своей доступности и благодаря удовлетворительным технологическим показателям. Заявляемое соотношение компонентов найдено экспериментальным путем (см. табл.1), является оптимальным и позволяет получить технический результат, соответствующий поставленной задаче: линимент гипорамина отвечает всем требованиям госфармакопеи XI изд., нормативным требованиям на субстанцию гипорамин, обладает приятными органолептическими свойствами и имеет срок годности 3 года.

Согласно экспериментальным данным высвобождение действующих веществ из основ, в состав которых входят вазелин и ланолин, происходит медленно (5). В связи с этим разработанная новая лекарственная форма Гипорамина – линимент, принципиально отличается от лекарственных форм на основе вазелина. В основе линимента в качестве структурообразователя использован гидрофильный полимер Карбопол, хорошо набухающий в воде и обеспечивающий полное и пролонгированное высвобождение лекарственного вещества, а также образующий тончайшие пленки при высыхании.

Таким образом, разработан оптимальный состав новой мягкой лекарственной формы Гипорамина и рациональная схема получения.

Пример 1. Смачивают 50 мл воды 1,5 г карбомера 940 и смесь диспергируют и нейтрализуют добавлением 1,3 г триэтаноламина. Гипорамин 0,5 г и кислоту сорбиновую 0,1 г растворяют в 23,7 мл воды. Полученный раствор прибавляют к нейтрализованной водной дисперсии карбомера, перемешивают до получения однородной смеси, после чего прибавляют 10,0 г, глицерина, 1,0 г твина – 80 и 10,0 г масла касторового смешивают до получения однородного линимента. Приготовленный линимент фасуют в тубы. Полученный линимент соответствует всем нормативным требованиям.

Пример 2. Линимент гипорамина получают аналогично примеру 1 исходя из 0,5 г гипорамина, 1,25 г карбомера 980, 0,09 г нипагина, 10,0 вазелинового масла,, 1,1 г триэтаноламина, 10,0 г глицерина, 1,0 г твина, 76,06 г воды. Полученный линимент соответствует всем нормативным требованиям.

1. Алексеев К.В. Теоретическое и экспериментальное обоснование применения редкосшитых акриловых полимеров в технологии мягких лекарственных форм (мазей и гелей) и биопрепаратов: Дис. докт. фарм. наук. – М., 1993. – 59 с.

2. Алюшин М.Т. Роль новых вспомогательных веществ в совершенствовании технологии мягких лекарственных форм // Фармация. – 1980. – Т.29. – № 1. – С.51-52.

3. Астраханова М.М., Охотникова В.Ф., Сокольская Т.А., Джавахян М.А. Разработка мягких лекарственных форм, содержащих растительные экстракты. Материалы Региональных медико-фармацевтических научно-практической конференции Медфармконференция. – 2006, Москва 2006. Стр.33..

4. Вичканова С.А., Крутикова Н.М. Особенности клинической эффективности гипорамина при вирусных инфекциях. // Материалы II научного конгресса «Традиционная медицина: теоретические и практические аспекты». – Чебоксары. – с.88.

5. Грязина А.Г., Загорученко Е.А. О действии ланолина на кожу // Фармация. – 1981. № 2 – С.42-46.

6. Государственная фармакопея, XI изд., вып.2, ч.1 и 2, М., 1990.

7. Гунько В.Г. Проблемы рационального подбора вспомогательных веществ в мазях с учетом их назначения // Современные аспекты создания и исследования лекарственных форм. Тез. докл. Всес. конф., – Баку, 1984. – С.87-89.

8. Крепкова Л.В., Бортникова В.В., Шкаренков А.А., Кузнецов Ю.Б., Боровкова М.В. Токсикологическая оценка нового противовирусного препарата гипорамин. Серия «Научные труды» «Разработка и внедрение новых методов и средств традиционной медицины». М., 2001, т.2, с.191-192.

9. Семкина О.А., Джавахян М.А., Левчук Т.А., Охотникова В.Ф. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мягких лекарственных форм (мазей, гелей, линиментов, кремов). Химико-фармацевтический журнал, Т. 39, № 9, 2005, с.45-48.

10. V.A. Bykov, O.N. Tolkachev, V.I. Morozov, O.P. Sheichenko, V.I. Sheichenko, L.D. Shipulina, L.V. Krepkova. Experimental toxicological study of Hiporamin: An Anti-viral Drug from Seabuckthorn, Seabuckthorn Hhippophae L): A Multipurpose Wonder Plant, vol.3 (V. Singh, Editor inChief, 2008), p.357-360, Daya publishing house, New Delhi, India.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая композиция, обладающая противовирусным и противовоспалительным действием, содержащая терапевтически эффективное количество гипорамина и целевые добавки, отличающаяся тем, что в качестве целевых добавок содержит карбомер, глицерин, масло вазелиновое, кислоту сорбиновую, полисорбат и воду при следующем соотношении компонентов, г:
Гипорамин 0,5
Карбомер 1,0-1,5
Триэтаноламин 1,3-1,5
Глицерин 9.0-10,0
Твин-80 1,0-1,3
Масло касторовое 9,0-10,0
Кислота сорбиновая 0,2-0,3
Вода очищенная до 100,0

2. Фармацевтическая композиция по п.1, отличающаяся тем, что в качестве смягчающего агента используют масло вазелиновое.

3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве карбомера она содержит карбомер 940 или карбомер 980.

4. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что в качестве консерванта в лекарственную форму введен нипагин.

Статья опубликована в рамках:

Выходные данные сборника:

РЕОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА И ИССЛЕДОВАНИЕ РАНОЗАЖИВЛЯЮЩЕЙ АКТИВНОСТИ ГЕЛЕЙ НА ОСНОВЕ ВОДНЫХ ИЗВЛЕЧЕНИЙ ИЗ STELLARIA MEDIA L

Хволис Елена Азиковна

канд. биол. наук, доцент кафедры промышленной технологии лекарств с курсом биотехнологии Пермской государственной фармацевтической академии, РФ, г. Пермь

Чащина Светлана Викторовна

канд. биол. наук, доцент кафедры физиологии Пермской государственной фармацевтической академии, РФ, г. Пермь

RHEOLOGICAL ASSESSMENT AND INVESTIGATION OF WOUND HEALING ACTIVITY GELS ON THE BASIS OF AQUEOUS EXTRACTS FROM STELLARIA MEDIA L

candidate of Science, Assistant Professor of Department of Industrial technology of drugs with a course of biotechnology of the Perm State Pharmaceutical Academy, Russia, Perm

candidate of Science, Assistant Professor of Department of Physiology of Perm State Pharmaceutical Academy, Russia, Perm

Целью работы было получение гелей на основе водного извлечения из звездчатки средней травы, исследование их реологических свойств и оценка ранозаживляющей активности. Изучены структурно-механические свойства гелей. Обнаружен выраженный регенерирующий эффект композиций на основе карбопола-940 и карбопола-980.

The aim of this work was to obtain gels based on water extraction from chickweed average herbs, investigate their rheological properties and evaluation of wound healing activity. Studied structural-mechanical properties of the gels. Detected expressed regenerating effect of compositions on the basis of carbopol-940 and carbopol-980.

Ключевые слова : звездчатки средней трава, карбопол, ранозаживляющая активность, полисахаридный комплекс.

Keywords : chickweed Central grass, carbopol, regenerating activity, polysaccharide complex.

В последние годы в мировой фармацевтической практике вырос интерес к вопросу расширения ассортимента лекарственных средств растительного происхождения, в том числе препаратов, предназначенных для лечения различных заболеваний кожи.

Перспективным видом является представитель семейства гвоздичных (Caryophyllaceae) — звездчатка средняя (Stellaria media L.). Публикации, посвященные изучению химического состава растений рода Stellaria, в том числе и звездчатки средней, свидетельствуют о значительных потенциальных возможностях этого вида [1, 2].

В настоящее время дерматологические водные полимерные гели находят широкое применение в медицине. Интерес к ним обусловлен уникальным комплексом физико-химических свойств, но вопросы научного обоснования состава мягких лекарственных форм, а также стандартизации их структурно-механических характеристик, в том числе реологических параметров, в доступной нам литературе носят фрагментарный характер.

Целью настоящих исследований является получение гелей на основе водного извлечения из Stellaria mediae травы, исследование их реологических свойств, оценка ранозаживляющей активности.

Учитывая, что исследуемые гели содержат в своем составе водные извлечения из Stellaria mediae травы, необходимо было провести количественную оценку исходных образцов сырья по содержанию водорастворимых веществ: суммы полисахаридов, дубильных (окисляемых) и экстрактивных веществ, извлекаемых водой очищенной.

Объектами исследования служили образцы Stellaria mediae травы цельные, которые были собраны в 2013 г. в окрестностях с. Киясово Удмуртской Республики, в типичных местах обитания для этого вида, в период цветения (образец № 1) и в период плодоношения (образец № 2). Сырье было высушено воздушно-теневым способом.

Результаты количественной оценки звездчатки средней травы представлены в табл. 1.

Количественный анализ наземной части Stellaria media травы

Окисляемые (дубильные) вещества

Экстрактивные вещества, извлекаемые водой

Данные количественного анализа свидетельствуют, что Stellaria mediae трава имеет различное содержание водорастворимых групп природных соединений, наибольшее содержание отмечается для полисахаридного комплекса. Согласно литературным данным [5], присутствие дубильных веществ, сапонинов тритерпенового ряда, гликозидов, флавоноидов, алкалоидов и комплекса полисахаридов может обусловливать антисептическую и ранозаживляющую активность, что безусловно важно при создании фитопрепаратов для лечения кожных заболеваний.

Для исследования структурно-механических свойств было получено 6 композиций гелей, содержащих водное извлечение Stellaria media травы, на основах карбопол-940 — 0,5 % и 1 %; карбопол-980 — 0,5 % и 1 %; натрий-карбоксиметилцеллюлоза (далее Na-КМЦ) — 3 % и 2 %. В качестве консервантов в состав композиций были включены нипагин и нипазол в концентрации 1 %. Контролем служил гель «Метрогил-Дента».

У полученных гелей был определен водородный показатель водной вытяжки (рH). Данный показатель всех исследуемых гелей находится в пределах от 5,0 до 6,8, что способствует сохранению нормального значения рН кожи или слизистой оболочки.

Оценку реологических свойств композиций осуществляли на реовискозиметре Rheotest-RW 2.1 (Германия) измерительным модулем «конус – пластина». Анализируемый объект в количестве 0,1 г помещали в клинообразный зазор, образующийся между неподвижной пластиной и конусом, вращающимся с постоянной скоростью. Гель исследовали при температуре 30 ˚С. Скорость вращения конуса изменяли последовательно от 0,333 до 243 об/с (по 12 скоростям вращения) и после достижения максимального для данного прибора касательного напряжения сдвига последовательно уменьшали скорость вращения. Обработку экспериментальных данных проводили по разработанной программе «Rheotest» на персональном компьютере. Данные представлены на рис. 1, 2.

Рисунок 1. Реологические показатели гелей на основе карбопола-940 и карбопола-980

Рисунок 2. Реологические показатели гелей на основе Na-КМЦ и карбопола-980

У всех исследуемых образцов гелей наблюдается обратно пропорциональная зависимость значений эффективной вязкости от значений скорости сдвига во всем интервале скоростей.

Для оценки тиксотропных свойств изучаемых образцов гелей строили кривые, полученные в результате деформации в координатах «скорость сдвига – напряжение сдвига». Полученные кривые образцов имеют нелинейный характер и описываются линиями по «восходящей и нисходящей», образуя так называемую «петлю гистерезиса». Наличие восходящих и нисходящих кривых, образующих петли гистерезиса, указывает на то, что исследуемые образцы гелей обладают тиксотропными свойствами (рис. 3), то есть они характеризуются пластичностью, хорошей намазываемостью и способностью к выдавливанию из туб [2]. Исследования показали, что гели на разных основах имеют неодинаковую площадь «петли гистерезиса». Гель на основе Na-КМЦ 3 % по своим реологическим характеристикам приближается к препарату сравнения.

Рисунок 3. Напряжение сдвига гелей на основе карбопол-940; карбопол-980 и Na-КМЦ

Для исследования ранозаживляющей активности были выбраны водное извлечение из Stellaria media травы и композиции на основах карбопол-940 — 0,5 %; карбопол-980 — 0,5 %; Na-КМЦ — 2 %. Влияние на заживление линейных асептических ран кожи изучено ранотензиометрическим методом [3]. Опыты проведены на 30 белых нелинейных крысах-самцах массой 180—250 г. Содержание животных соответствовало правилам лабораторной практики при проведении доклинических исследований в РФ (ГОСТ Р 51000.3-96 Общие требования к испытательным лабораториям) и Приказу МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г. «Об утверждении правил лабораторной практики» (GLP), с соблюдением Международных рекомендаций Европейской конвенции по защите позвоночных животных, используемых при экспериментальных исследованиях (1997 г.). Животные были разделены на 5 групп по 6 особей в контрольной и подопытных группах. Раны животных подопытных групп ежедневно обрабатывали исследуемыми композициями, в контрольной группе обработку не производили. На 7-е сутки после операции определяли силу разрыва рубца [5]. О ранозаживляющем действии композиций судили по изменению прочности послеоперационного рубца на разрыв по сравнению с контролем. Данные, полученные при изучении ранозаживляющей активности образцов, представлены в табл. 2.

Результаты исследования ранозаживляющей активности мазей на модели линейной асептической раны

Сила разрыва рубца на 7 сутки, г

Водное извлечение из Stellaria media травы

4.Савиных Ю.А. Выделение сапонинов и полисахаридов из надземной части звездчатки средней и их анализ. (Ю.А. Савиных. //Материалы международной научной конференции, Томск, 2009. — С. 148—150.

5.Устройство для определения прочности на разрыв заживающих ран / С.М. Горбунов, И.В. Заиконникова, Н.Г. Абдрахманова // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов в эксперименте и клинике. Йошкар-Ола. 1979. — С. 100—104.

Карбомер 934, 940, 941, 980, 981 (Carbomer 934, 940, 941, 980, 981) – высокомолекулярные сшитые полимеры, которые применяют в косметических средствах в качестве загустителей, суспендирующих компонентов, стабилизаторов эмульсии. Для сшивания полимеров требуются триэтаноламин, гидроксид натрия или другие щелочные соединения. Карбомеры белые, слегка кислые порошки вступают в реакцию с жировыми частицами, что позволяет достигать густых и стабильных масляных эмульсий в воде.